Receptor celular mutado pode gerar gigantesco aumento na taxa replicativa de células!

Fator de crescimento epidérmico ou EGF é um fator de crescimento que desempenha um papel importante na regulação do crescimento celular , proliferação e diferenciação por ligação ao seu receptor EGFR .A interação entre EGF e seu receptor constitui, portanto, uma via extremamente na eventual formação de tumores.

Representação estrutural de um gênero de  EFG.  

Muitos oncogenes e genes supressores de tumor gerados ou inibidos,respectivamente, por diversos fatores influenciam na produção e controle fisiológico normal desses receptores.

Um problema que pode ser citado como uma alteração negativa nessas vias oncogênicas é a atuação de uma forma mutante do receptor EGF, o RTK (Tyr-cinase), que apresenta-se ativado a todo instante nas células atingidas pela mutação supracitada e desencadeia uma cascata constante de sinalização para que a divisão celular ocorra, independente da presença de EGF, que deveria originalmente ser o estímulo principal para a atividade de replicação celular.

Na observação do tratamento de pacientes com câncer de mama, constatou-se que uma mutação no receptor HER2/neu origina uma RTK com atividade aumentada em até 100 vezes!  

Estrutura RTK zap-70 (Tyrosine-protein kinase zap-70)

Devido ao risco aumentado de câncer quando há uma desregulação de EGF, medicamentos que sejam capazes de inibi-lo, quando expresso em excesso, diminuiriam o risco de desenvolvimento cancerígeno. 

É portanto fácil concluir que o controle na atividade cinases celulares específicas podem ser de grande relevância  para o tratamento de câncer de maneira geral.

O vídeo abaixo retrata,simplificadamente, o mecanismo de ativação do receptor EGF:

Fontes:

- Lehninger, A L.; Nelson, D. and Cox, M. M., Principles of Biochemistry, 5nd edition, Worth Publishers.

- http://en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine_kinase

- http://en.wikipedia.org/wiki/Epidermal_growth_factor

Postado por Bruna Stéfany

Mutações em enzimas do Ciclo de Krebs podem levar ao desenvolvimento do Câncer

Quando uma via metabólica é desregulada de alguma maneira o resultado pode ser catastrófico e gerar diversas moléstias. Mutações em enzimas do Ciclo de Krebs, em humanos e outros mamíferos, ocorrem com pequeníssima frequência. Entretanto, caso ocorram em enzimas específicas há um desencadeamento de desenvolvimento tumoral em diversas regiões do corpo humano. 

Defeitos genéticos no gene que codifica a fumarase levam a tumores no músculo liso (leiomas) e nos rins.

Mutações na succinato-desidrogenase levam a tumores na glândula adrenal (feocromocitomas).

Estrutura do complexo formador da fumarse

Em eventuais culturas celulares em que as enzimas que catalisam  a hidratação (adição de uma molécula de água a uma ligação covalente) de fumarato e o convertem L-malato (pela fumarase); e que catalisam a conversão de Succinil-CoA a Malato (pela succinil-desidrogenase) forma mutadas, há um acúmulo de fumarato e o succinato e este acúmulo ocasiona um quadro pseudo-hipoxia nas células em que tais genes foram mutados. 

Estrutura do complexo succinato-desidrogenase

Este quadro hipoxêmico, gerado pelo acúmulo dos substratos acumulados,  induz também a ativação anormal do fator de transcrição HIF-alfa (hipoxia-inducible transcription factor) e a célula então passa a expressar os genes controlados por este fator em níveis celulares altos. Este mecanismo gerado pela falha metabólica acima é o provável responsável pela formação dos tumores citados. 

Tendo por base por base o exposto, justifica-se o motivo  de os genes codificadores da succinil desidrogenase e fumarase serem classificados como supressores de tumor.

Fontes:

-Lehninger, A L.; Nelson, D. and Cox, M. M., Principles of Biochemistry, 5nd edition, Worth Publishers.

-http://www.biochem.arizona.edu/classes/bioc462/462bh2008/462bhonorsprojects/462bhonors2006/cooperj/Index.html

-http://pt.wikipedia.org/wiki/Succinato_desidrogenase

Postado por  Bruna Stéfany

Cisplatina

Câncer é definido como um tumor maligno, caracterizado pelo crescimento descontrolado de células anormais (malignas), podendo ocorrer também  a invasão  destas em órgãos e  outros tecidos do corpo, dando origem à  outros tumores, chamada de metástase.

Os  principais tratamento do câncer são a radioterapia, a cirurgia e a quimioterapia.

A quimioterapia do câncer utiliza-se tanto de compostos orgânicos (por exemplo: taxol,1 e vim-blastina,2, Figura 1) quanto de complexos metálicos (por exemplo: cisplatina 3 e carboplatina 4, Fig 1).

O cisplatina começou a ser utilizado em pacientes terminais e depois com tumores como câncer de testículo e ovário. O carcinoma testicular, tornou-se curável em cerca de 80% dos casos quando submetido ao tramento com esse composto. Cisplatina é usado , como câncer de pulmão, cabeça, esôfago, estômago, linfomas, melanoma, osteossarcoma, de  mama e cérvix, alem de ser utilizado com outros esquemas terapêuticos. O nome comercial do cisplatina é “Platinil®”.

Postado por Ariane dos Santos

Bibliografia: 

Ana Paula Soares Fontes, Eloi Teixeira César e Heloisa Beraldo.

 http://www.scribd.com/doc/3736705/Quimica-Cadernos-Tematicos-Terapia-do-Cancer

Dilma Rousseff e o Linfoma

     Em abril de 2009, a presidenta brasileira, então ministra da Casa Civil, Dilma Rousseff foi diagnosticada com um gênero de câncer denominado Linfoma. Linfoma é o termo usado para designar os tumores cancerígenos no sistema linfático, formado por vasos finos e gânglios (linfonodos) que atuam na defesa do organismo levando nutrientes e água às células e retirando resíduos e bactérias.

    Os linfomas são subdivididos em duas categorias principais: 

-Linfoma de Hodgkin (LH) 

-Linfoma Não-Hodgkin (LNH).

    "A Doença de Hodgkin surge quando um linfócito (mais freqüentemente um linfócito B) se transforma de uma célula normal em uma célula maligna, capaz de crescer descontroladamente e disseminar-se [..]. A célula maligna começa a produzir, nos linfonodos, cópias idênticas (também chamadas de clones).  Na Doença de Hodgkin, os tumores disseminam-se de um grupo de linfonodos para outros grupos de linfonodos através dos vasos linfáticos. O local mais comum de envolvimento é o tórax, região também denominada mediastino."¹

    Os LH são,em geral, caracterizados pela perda substancial das características de suas células-mãe, ao contrário dos LNH que as mantêm em sua maioria. Além de apresentarem as vias de sinalização comum as células B (como NF-κB, jak–Stat e PI3K), as células HRS apresentam suas vias de sinalização que não são ativas em células B normais, fato que não ocorre em células de LNH. 

Visualização geral das vias interconexas que envolvem as células HRS.

     O Linfoma adquirdo pela presidenta, então ministra, Dilma foi classificado como Não-Hodgkin. Esse gênero cancerígeno responde por 90% dos casos da patologia e atinge sobretudo pessoas com mais de 55 anos. Dilma retirou um tumor de 2,5 centímetros da axila esquerda. O linfoma encontrava-se no estágio mais inicial, apesar de agressivo, e a ministra não apresentava nenhum sintoma. O fato de ter sido caracterizado como agressivo constitui uma vantagem, pois significa que a sensibilidade à quimioterapia é maior, em virtude da exaustiva  atividade célular tumoral.

       Na maioria das ocorrências, não é possível definir o que causou o linfoma. Mas já são conhecidos alguns fatores de risco para o surgimento da doença. Os principais são: 
 -Sistema imune comprometido
 -Exposição química  
 -Exposição a altas doses de radiação.

Formação de Linfoma Não-Hodgkin 

Fontes:

-http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=458¹

-http://veja.abril.com.br/idade/exclusivo/perguntas_respostas/linfoma/tumor-cancer-linfoma.shtml#2

 -MATASAR, J.M.; ZELENETZ, A.D. Overview of lymphoma Diagnosis and Management, Radiol Clin N Am. n. 46, p. 175–198, 2008.

- SÁNCHEZ, B.M. ET AL. Cell cycle deregulation in B-cell lymphomas. Blood. 2003; 101(4):1220-35.

Postado por Bruna Stéfany

Telomêros, telomerases e o Câncer

     Os telômeros são uma importante estrutura presente nas extremidades de todos os cromossomos humanos, ajudam na divisão celular evitando que haja uma perda demasiada de material genético, controlam esta mesma divisão dizendo para as células o momento correto em que se deve parar de reproduzir-se para envelhecer. Este envelhecimento celular acarretaria então em um encurtamento telomérico, levando a pessoa a ficar mais velha de maneira mais rápida e progressiva,este evento pode ser evitado pela ação da enzima telomerase .A enzima telomerase é classificada como transcriptase reversa, e composta por uma subunidade protéica que possui um componente interno de RNA, região molde para a ligação do DNA, que deveria participar na supressão de tumores, no entanto, com a diminuição da ação da telomerase, os cromossomos diminuem sua área na região dos telômeros  provocando o câncer e o envelhecimento. 

BASES GENÉTICAS E MOLECULARES DA TELOMERASE

     A telomerase é composta por um componente de RNA e outro componente protéico.o componente de RNA possui mais de 400 nucleotídeos que são capazes de complementar a seqüencia telomérica TTAGGG.já o componente protéico ajuda na síntese dos telomeros catalisando a adição dos desoxirribonucleotídeos na ponta dos cromossomos.

     O problema da replicação presente nas células cancerígenas:

     

  (Um) Quando as duas fitas de DNA se separam a enzima DNA-polimerase promove a montagem de cópias, usando cada uma delas como modelo. Mas essa enzima só atua de modo continuo em uma das fitas (seta azul). Na outra a síntese ocorre de forma descontínua (seta vermelha).

     (Dois) Na fita em que a replicação é descontínua, a atuação da polimerase depende da presença de seqüências curtas de RNA chamadas primers (iniciadores) . Com isso, são sintetizados fragmentos da nova fita, até a montagem completa.

     (Três) Outras enzimas removem os primers, após cumprirem sua missão, e preenchem os espaços vazios entre os fragmentos.

     (Quatro) No entanto, o primer situado na extremidade da fita replicada de modo descontínuo é removido mais o espaço não é preenchido, deixando uma falha (encurtamento).

Postado : Lucas Faria

Fontes: http://www.medicinageriatrica.com.br/2006/12/28/teorias-do-envelhecimento-celular/

http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=telomeres-telomerase-and

http://revistas.pucsp.br/index.php/RFCMS/article/viewFile/122/68

            

Mecanismo de mutagênese por ultravioleta

Radiação ultravioleta

Luz ultravioleta (UV) é toda radiação com comprimento de onda (λ) entre 10nm e 400nm, menores que os da luz visível, e é classificada em diversas categorias segundo a faixa de λ em que se encontra. A radiação solar que chega à Terra está principalmente entre 200nm e 2500nm, o que inclui radiação nas faixas do ultravioleta A, B e C.

- Ultravioleta A (UVA): de 400nm a 315nm. É a faixa de radiação emitida por lâmpadas de luz negra, muito utilizadas em algumas festas. Não causa dano direto aos cromossomos, porém, ela está relacionada com a desintegração de vitamina A e fibras de colágeno na pele.

- Ultravioleta B (UVB): 315nm a 280nm. É o principal indutor da síntese de vitamina D na pele, sendo este um dos maiores benefícios da exposição ao UVB, visto que a vitamina D apresenta um papel importante na regulação do metabolismo do cálcio. Entretanto, exposições prolongadas podem causar insolações, danos aos cromossomos e posteriores mutações.

- Ultravioleta C (UVC): 280nm – 100nm. É a forma de radiação ultravioleta mais perigosa emitida pelo sol, entretanto a maior parte é absorvida na atmosfera. Poucos minutos de exposição ao UVC são suficientes para causar queimaduras e danos celulares severos. É emitido, em conjunto com UVB, por lâmpadas utilizadas na esterilização de equipamentos.

Mecanismo de ação

As fitas de DNA são compostas por unidades denominadas nucleotídeos. Cada nucleotídeo é composto por uma base nitrogenada, uma pentose (ribose (RNA) ou deoxirribose (DNA)) e fosfato. As bases nitrogenadas podem ser purinas - adenina ou guanina - ou pirimidinas – timina, uracila (RNA) ou citosina (Figura 1). 

Figura 1. Estrutura geral dos nucleotídeos

Os raios ultravioleta são capazes de induzir a formação de dímeros de pirimidinas na sequência de nucleotídeos, sendo os dímeros de timina os mais comuns (Figura 2).

 Figura 2. Formação de dímeros de timidina pela incidência de UV.

A célula possui enzimas capazes de identificar e reparar estes problemas. Entretanto, a exposição prolongada à radiação ultravioleta causa a formação de uma quantidade muito grande de dímeros de pirimidina, ao ponto de que a maquinaria de reparo é mais capaz de lidar com o problema. Na maior parte dos casos, isso resulta na morte da célula, porém, pode ocorrer o silenciamento de alguns genes específicos no processo (como genes supressores de tumor), levando à formação de melanomas.

Fontes:

Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26879/ 

http://www.spacewx.com/ISO_solar_standard.html

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Nucleotides_1.svg

Postado por Diogo César

Vemurafenibe: uma ferramenta contra o câncer de pele

     Um estudo publicado pelo The New England Journal of medicine no dia cinco de junho deste mês compara os efeitos de uma nova droga chamada vemurafenibe e o tratamento convencional feito pelas drogas quimioterápicas comumente usadas. O primeiro ainda não foi aprovado pela Foods and Drugs Admisnistration (departamento americano de controle aos serviços humanos e de saúde).

     Dentre os 2107 pacientes escolhidos somente 675 possuíam o melanoma maligno com metástase e uma mutação gênica no oncongene BRAF com suas cadeias de polimerases ativas. Os pacientes foram divididos em dois grupos em que, um seria usado o novo medicamento e nos demais se manteria a medicação convencional. O resultado da pesquisa constatou que o medicamento possui um poder de 80% no aumento da taxa de expectativa de vida e 90% para se determinar a progressão do tumor. Terminado os seis messes de pesquisa também se chegou a conclusão de que em 84% dos pacientes que utilizaram a nova droga permaneciam vivos enquanto apenas em 64% dos submetidos ao tratamento conevencional sobreviveram, demonstrando uma enorme eficácia do remédio.

Introdução a patologia:

     Melanoma, também conhecido como câncer de pele, é um dos mais graves tipos desta enfermidade, pois possui um alto índice de possibilidade de se adquirir uma metástase. Ele possui origem nos melanócitos (células produtoras do pigmento da pele), e costuma ocorrer em pessoas que se expõem de maneira excessiva as radiações do sol.

melanona em seu estado inicial

     O melanoma surge como uma espécie de “verruga” (lesão escura) que aumenta de tamanho em extensão ou profundidade, com alteração no pigmento da camada superficial da pele e posteriormente acarretando em ulcerações na região, sangramento e sintomas como coceira dor e inflamação. Esta inflamação deve ser logo tratada no inicio, pois nesta localização ainda não há proliferação de células tumorais e a retirada completa do tumor ainda possui altos índices de cura.Quanto mais profunda e espessa for a lesão mais grave o cancer é ,pois se aumentam os riscos de metástases para outras regiões do corpo.Uma estimativa feita em 2008 pelo INCA(Instituto Nacional do Câncer) previa que apareceriam 2.950 casos novos em homens e 2.970 casos novos em mulheres no Brasil e que a região mais afetada seria a região sudeste.

Fontes:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103782

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=335

http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-89101992000400012

Postado:Lucas Faria

ALIMENTOS PARA COMBATER O CÂNCER

  

     "El extracto de granada contiene sustancias que favorecen la acción antitumoral. Una investigación realizada en la Universidad de Porto, Portugal y publicado en J. Agric. Food Chem. 2010 revela que la antocianina difenólica cianidina-3-glucósido (Cy3Glu) y la trifenólica delfinidina-3-glucósido (Dp3Glu) que se encuentra en la granada tiene acción antitumoral."

     “Extrato de romã, contém substâncias que melhoram a atividade antitumoral. Pesquisa realizada na Universidade do Porto, em Portugal e publicado em J. Agric. Food Chem 2010 revela que a antocianina cianidina-3-diphenolic glicosídeo (Cy3Glu) e triphenols delfinidina-3-glucosídeo (Dp3Glu) que se encontra no romã tem ação antitumoral.”
 http://www.rtvcyl.es/Noticia/650E6BAD-0964-8B99-29EE14958A0ECC72/extracto/granada/cancer/mama

ALIMENTOS PARA COMBATER  O CÂNCER

     Nossa dieta é o fator mais importante para reduzir a probabilidade de desenvolvermos câncer. Muitos estudos descobriram que pessoas com câncer têm baixa quantidade de antioxidantes. 

      Vitaminas, minerais e alimentos integrais são antioxidantes que previnem ou neutralizar os radicais livres, protegendo as células contra os danos.

       

      Aqui estão alguns dos alimentos em destaque:

    

Uva preta: Contém  ácido elágico e resveratrol, possui propriedades anticancerígenas.

Azeite de oliva extra virgem: Antioxidantes fenólicos. Diminui o risco de câncer de mama e de pulmão.

Tomate: Apresenta o antioxidantes mais poderosos é o licopeno,seu   corante é capaz de prevenir a ocorrência  de tumores cancerígenos em grande parte do corpo.

Cenoura:  Antioxidante que nos protege da aparição do câncer.

Shii-take cogumelo: Em processos do fígado, estimula a formação interferon (proteína relacionada com a defesa), impede tumor ou impedir o crescimento de tumores.
Cebola: Potente anticancerígeno.

Alcachofra: Possui uma  substancia eficaz na prevenção do câncer de mama e câncer de cólon a inulina.

Soja: Contém isoflavonóides, como a genisteína que inibe o crescimento de células de câncer, como o câncer de próstata e câncer de mama.

A graviola: Suas cascas e folhas são ricas em alcalóides, úteis para a segmentação de tumores.
Alho: Possui mais de 40 compostos anticancerígenos que inibem o crescimento das células que podem se tornar câncer.

Fontes:
 http://www.rtvcyl.es/Noticia/650E6BAD-0964-8B99-29EE14958A0ECC72/extracto/granada/cancer/mama

BÉLIVEAU, Richard; GINGRAS, Denis. Os alimentos contra o câncer: a prevenção e o tratamento do câncer pela alimentação. Petrópolis, RJ: Vozes, 2007

Postado por Ariane Santos. 

Metástase

O mecanismo complexo pelo qual o câncer se espalha pelo corpo é conhecido como metástase. É, por definição, o crescimento neoplásico à distância, sem dependência ou continuidade do foco primário. Cerca de 90% das mortes por câncer são ocasionadas por neoplasias que se espalham pelo corpo.

Por mecanismos ainda desconhecidos, as células neoplásicas em vez de se manterem unidas, se desprendem, e caem na corrente sanguínea ou linfática. A partir daí elas circulam pelo corpo. A maioria dessas células morre, de maneiras diversas, que podem ser: simplesmente serem incapazes de sobreviver “flutuando” na corrente sanguínea, serem danificadas ao colidir com as paredes dos vasos ou passar por espaços muito pequenos, morrendo a seguir, ou serem reconhecidas por células do sistema imune e destruídas, e etc.

       Como e onde as células em trânsito param é diferente para variados tipos de câncer. Quando elas finalmente param, deixam o meio em que eram transportadas e invadem o tecido adjacente ao vaso. Isso nem sempre ocorre, e mesmo que a célula neoplásica consiga chegar a um novo tecido ela ainda pode morrer ou falhar em se reproduzir. Mas se o novo ambiente for vantajoso, a célula recém-chegada começará a crescer e se reproduzir, formando um novo tumor.


Fontes: 
Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter; Biologia Molecular da Célula, 5a Edição
Keith Moore, Arthur Dalley; Anatomia Orientada para Clínica
http://biocarthagenes.blogspot.com/2011/04/neoplasias-e-metaplasias.html

Postado por Antonio Kotovicz