Quando uma via metabólica é desregulada de alguma maneira o resultado pode ser catastrófico e gerar diversas moléstias. Mutações em enzimas do Ciclo de Krebs, em humanos e outros mamíferos, ocorrem com pequeníssima frequência. Entretanto, caso ocorram em enzimas específicas há um desencadeamento de desenvolvimento tumoral em diversas regiões do corpo humano.
Defeitos genéticos no gene que codifica a fumarase levam a tumores no músculo liso (leiomas) e nos rins.
Mutações na succinato-desidrogenase levam a tumores na glândula adrenal (feocromocitomas).
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| Estrutura do complexo formador da fumarse |
Em eventuais culturas celulares em que as enzimas que catalisam a hidratação (adição de uma molécula de água a uma ligação covalente) de fumarato e o convertem L-malato (pela fumarase); e que catalisam a conversão de Succinil-CoA a Malato (pela succinil-desidrogenase) forma mutadas, há um acúmulo de fumarato e o succinato e este acúmulo ocasiona um quadro pseudo-hipoxia nas células em que tais genes foram mutados.
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| Estrutura do complexo succinato-desidrogenase |
Este quadro hipoxêmico, gerado pelo acúmulo dos substratos acumulados, induz também a ativação anormal do fator de transcrição HIF-alfa (hipoxia-inducible transcription factor) e a célula então passa a expressar os genes controlados por este fator em níveis celulares altos. Este mecanismo gerado pela falha metabólica acima é o provável responsável pela formação dos tumores citados.
Tendo por base por base o exposto, justifica-se o motivo de os genes codificadores da succinil desidrogenase e fumarase serem classificados como supressores de tumor.
-Lehninger, A L.; Nelson, D. and Cox, M. M., Principles of Biochemistry, 5nd edition, Worth Publishers.
Postado por Bruna Stéfany
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